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厦大研究团队发现能够抵御新冠病毒变异株的广谱中和抗体和精确靶点
新型冠状病毒肺炎由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起。迄今为止,全球报道确诊的COVID-19病例已经超过2亿,死亡人数高达480多万。随着病毒的不断变异,人类的生命健康和世界经济面临巨大的威胁。
在该研究中,采用单独免疫(SARS-CoV-2的S蛋白)或序贯免疫(SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的S/RBD蛋白)策略,研究人员发现序贯免疫比单独免疫策略可以产生更多交叉反应抗体(10:5)。
两种策略分别从小鼠中筛选获得了两株对SARS-CoV-2和SARS-CoV具有交叉中和活性的单**抗体7D6和6D6。两株抗体对SARS-CoV-2和SARS-CoV的刺突蛋白(S)和受体结合功能域(RBD)蛋白均具有高亲和力,且对SARS-CoV-2真病毒有良好的中和能力。
高分辨率的免疫复合物晶体结构显示,两株抗体识别位于新冠病毒RBD非受体结合区的类似表位,共同区域命名为7D6/6D6表位。序列分析表明该表位为Sarbecovirus亚属高度保守表位,目前流行的变异株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突变位点均位于表位之外。
通过与已发表的新冠中和抗体比较,7D6/6D6对Alpha、Beta、Gamma变异株假病毒和Beta真病毒中和能力未产生明显下降,提示该抗体具有抵抗变异株的能力。
进一步的结构分析发现,这两种抗体与S蛋白上RBD结合后会与相邻的N端结构域(NTD)发生碰撞。生化实验和冷冻电镜结果表明,7D6/6D6的结合导致刺突蛋白的解聚和其上S1亚基脱落,从而发挥抗病毒的中和作用。
有意思的是,夏宁邵教授团队此前首次报道了一种由戊型肝炎病毒(HEV)中和抗体8C11介导的物理碰撞直接裂解病毒的新型病毒中和机制(PNAS, 2019),与7D6/6D6及新冠病毒交叉抗体CR3022的机制类似,这类抗体都对应了一种结构隐匿的保守中和表位。
该研究还分析了目前紧急使用的鸡尾酒抗体药物的表位,7D6/6D6表位有望进一步扩充抗体的覆盖范围,同时,7D6/6D6表位可作为新一代广谱Sarbecovirus疫苗理性设计的良好靶点。
新冠病毒RBD的主要三类表位区
和6D6/7D6抗体识别的靶点(绿色区)